Ogólnie znanym faktem jest rola witaminy K1 (filochinonu) jako związku niezbędnego między innymi w procesach krzpnięcia krwi (aktywacja czynników II, VII, IX i X) i gojenia się ran. Niestety nadal istnieje zasadniczy problem, który polega na braku stanowczego rozróżnienia witamin z grupy K. Problem ten istnieje w dużej mierze także w literaturze polskojęzycznej. Bardzo często można spotkać teksty informujące o roli witaminy K w pewnych procesach, jednak jest to błędem merytorycznym, ponieważ znane są obecnie co najmniej kilka form witamin należących do GRUPY K: K1 , K2 (menachinon), K3, K4 i K5 (menadiole, menadiony), które wykazują zupełnie inne działanie (trzy ostatnie są formami syntetycznymi). Dodatkowo, dostępne opisy funkcji witaminy K w literaturze fachowej dotyczą głównie witaminy K1, natomiast witamina K2 jest opisywana (o ile w ogóle jest) bardzo skąpo, co jest poważnym zaniedbaniem.
Fizjologia
Pierwszą rzeczą, którą należy nakreślić jest występowanie dwóch form witaminy K2: MK-4 oraz MK-7. Ich zasadniczą różnicą strukturalną jest długość łańcucha węglowego. Jednak zaobserwowano także istotną różnicę w farmakokinetyce tych form. Otóż prawdopodobnie forma MK-4 wykazuje mniejszy T1/2 od formy MK-7 – tzn. jej stężenie we krwi spada w znacznie krótszym czasie i tym samym wykazuje krótszy efekt działania.
Istnieje spora liczba prac wskazujących na ochronne działanie witaminy K2 w chorobach takich jak: miażdżyca i osteoporoza. Efekt ten wynika z udziału menachinonu w procesach fizjologicznych, które w dużej mierze są związane z tzw. obrotem kostnym oraz gospodarką wapniową.
Aby wyjaśnić tą kwestię, należy przedstawić rolę białek regulujących procesy mające na celu utrzymanie kości w prawidłowym stanie. Białkami tymi są:
- osteokalcyna
- osteonektyna
- osteopontyna
Są one wydzielane przez osteoblasty (komórki kościotwórcze). Zasadniczym zadaniem tych białek jest wiązanie jonów wapnia, a następnie tworzenie trwałych hydroksyapatytów, co powoduje intensywną mineralizację kości. W odróżnieniu od osteokalcyny i osteopontyny – osteonektyna wykazuje powinowactwo do kolagenu I, zatem obserwowana jest aktywność kompleksu osteonektyna-kolagen jako zdolnego do wiązania wapnia. Prawidłowa aktywność tych białek jest więc istotnym elementem mechanizmu regulującego gospodarkę wapniową związaną z mineralizacją tkanki kostnej. Warto odnotować, że ich upośledzona aktywność może być przyczyną sytuacji, w której kości z niedoborem wapnia nie mogą uzupełnić jego deficytów nawet wtedy, gdy wraz z pokarmem dostarczane są jego optymalne ilości. Dlatego też niesłuszne jest zalecanie spożywania olbrzymich ilości wapnia osobom chorym na osteoporozę, nie znając stopnia aktywności wymienonych białek, ponieważ może to doprowadzić do poważnych konsekwencji i pogorszenia stanu zdrowia. Powstaje pytanie: jak można ocenić tą aktywność? Największa ilość publikacji dotyczy związków witaminy K2 z osteokalcyną, dlatego też skupię się głównie na opisaniu tego zagadnienia.
Osteokalcyna jest białkiem zawierającym w swojej strukturze gamma-hydroksyglutaminian. Jest to aminokwas syntetyzowany właśnie przy obecności witaminy K2. Poniżej omówię mechanizm syntezy tej molekuły:
- Witamina K1/K2 w postaci hydrochinonowej wchodzi w reakcję z glutaminianem (reakcja wymaga środowiska tlenowego oraz katalizatora – epoksydazy witaminy K1/K2)
- Produktami reakcji są: karboanion glutaminianu oraz epoksyd witaminy K1/K2 (nieaktywny)
- Karboanion glutaminianu natychmiast reaguje z obecnym w środowisku komórkowym dwutlenkiem węgla, co skutkuje wytworzeniem karboksyglutaminianu
- Karboksyglutaminian jest następnie konwertowany do gamma-karboksyglutaminianu ( reakcja katalizowana przez gamma-karboksylazę przy udziale witaminy K2, która jest kofaktorem tego enzymu)
Kolejną rzeczą, którą należy podkreślić jest konieczność syntezy hydroksyproliny w komórkach. Okazuje się że ten nietypowy aminokwas jest także elementem strukturalnym osteokalcyny. Do produkcji hydroksyproliny jest niezbędna obecność witaminy C, od której zależny jest enzym syntetyzujący ten aminokwas – hydroksylaza prolinowa.
Synteza osteokalcyny jest również warunkowana przez obecność metabolitów witaminy D3, która stymuluje ekspresję tego białka, a także pobudza osteoblasty do wzrostu.
Jedna z publikacji: “The role of vitamin K2 on osteoblastic functions by using stem cell model” (szczegółowe informacje w bibliografii) podaje informację o funkcji witaminy K2 jako silnego czynnika stymulującego ekspresję osteokalcyny i osteonektyny in vitro.
Pochodne kumaryny
Ciekawym zagadnieniem jest wpływ jaki wywierają pochodne kumaryny na witaminy z grupy K. Dla wyjaśnienia – pochodne kumaryny są lekami stosowanymi w celu zmniejszenia krzepliwości krwi. Szacuje się że są one najczęściej przepisywanymi i stosowanymi na świecie lekami (ok 1,5 mln osób w 2012 roku). Najbardziej znanymi lekami z tej grupy są:
- warfaryna
- acenokumarol
Mechanizm ich działania opiera się o blokowanie gamma-karboksylacji reszt kwasu glutaminowego, co ma zahamować syntezę min. aktywnych czynników krzepnięcia krwi VII , XI i X i protrombiny. Okazuje się jednak, że ich stosowanie przyczynia się też do zmniejszania puli aktywnych witamin z grupy K. Cofnijmy się do punktu 2 powyżej przedstawionego mechanizmu – syntezy gamma- karboksyglutaminianu. Otóż powstająca wówczas epoksydowa forma witaminy K w sytuacji fizjologicznej jest przekształcana z powrotem do postaci hydrochinonowej na następującej zasadzie:
- Postać epoksydowa witaminy K —> postać chinonowa witaminy K (katalizowany przez reduktazę epoksydowej witaminy K)
- postać chinonowa —> postać hydrochinonowa ( katalizowany przez reduktazę chinonową przy udziale NADPH)
Pochodne kumaryny wykazują zdolnośc do hamowania etapu przekształcania postaci epoksydowej w postać hydrochinonową. Jak wiadomo, w procesie tym mogą brać udział zarówno witamina K1 jak i K2. Postać epoksydowa tych witamin jest natomiast formą nieaktywną. Skutkuje to zaburzeniami w syntezie gamma-karboksyglutaminianu –> hamowanie syntezy min. osteokalcyny. Stosowanie tych leków wiąże się również z innymi skutkami ubocznymi. Korzystnym zaleceniem byłaby suplementacja witaminy K2 u osób stosujących pochodne kumaryny.
Osteoporoza
Na podstawie powyższego opisu można stwierdzić, że witamina K2 jest niezbędnym elementem profilaktyki osteoporozy. Badanie stężenia witaminy K2 w organizmie nie jest badaniem rutynowym przy diagnozowaniu i wdrażaniu leczenia osteoporozy. Głównymi zaleceniami są: spożywanie produktów bogatych w wapń, suplementację witaminą D3 oraz stosowanie bisfosfonianów (poważne skutki uboczne). Działalność taka może spowodować poważne problemy: zwiększenie prawdopodobieństwa złamań kości (sic!) oraz intensywny rozwój zwapnień na miejscu zmian miażdżycowych.
Wykazano także, że suplementacja witaminą K2 w znaczny sposób poprawia kondycję kości u kobiet w wieku pomenopauzalnym ( kobiety po menopauzie są narażone na większe ryzyko zachorowania na min. osteoporozę).
Miażdżyca
Dowiedziono, że w tętnicach ze zmianami miażdżycowymi mogą pojawiać się osteoblasty, osteoklasty oraz chondrocyty – te same komórki, które budują kości. Jest to bardzo interesująca sprawa, tym bardziej, że w trakcie niektórych sekcji zwłok z tętnic mających bardzo zaawansowane zmiany miażdżycowe ekstrahowano…. fragmenty kości. Obecność tych komórek w tętnicach można opisać powołując się na następujący mechanizm: Otóż pluripotentne komórki prekursorowe osteoblastów pochodzenia mezenchymalnego mają zdolność do różnicowania się w:
- osteoblasty ( pod wpływem cząsteczek sygnalizacyjnych BMP-2 i BMP4)
- chondrocyty (pod wpływem PTHrP oraz IHH)
Oprócz tego obserwuje się nabywanie zdolności do mineralizacji tkanki ( w ten sam sposób co osteoblasty) przez komórki mięśni gładkich występujących w tętnicach (VSMC) pod wpływem BMP-2. VSMC, które nabyły tą funkcję określa się jako C-VSMC.
Natomiast osteoklasty powstają w trakcie przekształceń prekursorów jednojądrowych fagocytów pod wpływem czynników CSF-1 i RANKL.
W tętnicy po prostu formuje się kość, ponieważ komórki te wykazują wszystkie swoje fizjologiczne funkcje. Dochodzi do wytwarzania osteokalcyny i innych białek odpowiedzialnych za mineralizację (pobieranie jonów wapnia z krwi) oraz stabilizację tkanki kostnej.
Należy wskazać na ścisłe zależności między witaminą K2 a rozwojem miażdżycy. Otóż istnieją prace wskazujące na jej działanie ochronne polegające na redukcji zwapnienia tętnic. Zauważono, że witamina K2 aktywuje białko MGP*, którego rola opiera się o inhibicję (hamowanie) mineralizacji naczyń krwionośnych poprzez zdolność do blokowania BMP-2 i BMP-4 , a więc nie dochodzi wówczas do powstawania osteoblastów w tętnicach i tym samym hamowany jest proces zwapniania. W badaniach klinicznych oraz w badaniach na zwierzętach (szczurach) wykazano, że stosowanie witaminy K2 podczas miażdżycy hamuje progresję choroby oraz proces zwapnienia tętnic.
*MGP jest białkiem, które fizjologicznie występuje w kościach i bierze udział w prawidłowej organizacji tkanki kostnej, współpracując z min. osteokalcyną.
Zakończenie
Organizm ludzki nie jest bezradny i nie jest skazany na suplementację witaminy K2, ponieważ występuje ona w pożywieniu (np fermentowana soja natto, w Europe jednak ciężko o ten produkt w dobrej jakości 🙂 , także żółtka jaj, dobrej jakości masło ), ale jest również syntetyzowana przez bakterie jelitowe (temat flory jelitowej będzie szerzej opisany). Dlatego też dbanie o florę jelitową i stosowanie pełnowartościowej diety są bardzo ważnymi elementami profilaktyki chorób związanych z zaburzeniami mineralizacji kości. Nadużywanie antybiotyków, sterydów, konserwantów żywności, alkoholu, nieprawidłowe stosowanie leków itp. może prowadzić do zaburzenia funkcjonowania flory jelitowej i tym samym niedoborów min. witamin K1 i K2. Suplementacja powinna być natomiast rozpatrzona w przypadku osteoporozy, czy też miażdżycy, ponieważ może ona przyczynić się do zwiększenia skuteczności leczenia tych chorób.
Istnieją jednak dowody na znacznie szersze działanie witaminy K2, opiszę to wówczas, gdy zbiorę odpowiednią ilość materiałów.
Zainteresowanych dogłębną analizą opisanego tematu odsyłam do poniższych publikacji (Do przeczytania niektórych z nich może być wymagane wykupienie dostępu).
Bibliografia:
Margueritta S. El Asmar, Joseph J. Naoum, and Elias J. Arbid “Vitamin K Dependent Proteins and the Role of Vitamin K2 in the Modulation of Vascular Calcification: A Review” Oman Med J. 2014 May; 29(3): 172–177.
Iwamoto J, Takeda T, Sato Y.”Effects of vitamin K2 on osteoporosis” Curr Pharm Des. 2004;10(21):2557-76.
M. H. J. Knapen, L. J. Schurgers, and C. Vermeer “Vitamin K2 supplementation improves hip bone geometry and bone strength indices in postmenopausal women” Osteoporos Int. 2007 Jul; 18(7): 963–972.
Katarzyna Maresz, PhD “Proper Calcium Use: Vitamin K2 as a Promoter of Bone and Cardiovascular Health ” Integr Med (Encinitas). 2015 Feb; 14(1): 34–39.
Iwamoto J, Takeda T, Sato Y. “Role of vitamin K2 in the treatment of postmenopausal osteoporosis.”Curr Drug Saf. 2006 Jan;1(1):87-97.
Conly JM, Stein K “The production of menaquinones (vitamin K2) by intestinal bacteria and their role in maintaining coagulation homeostasis.” Prog Food Nutr Sci. 1992 Oct-Dec;16(4):307-43.
Bunyaratavej N, Sila-Asna M, Bunyaratavej A. “The role of vitamin K2 on osteoblastic functions by using stem cell model.” J Med Assoc Thai. 2009 Sep;92 Suppl5:S1-3.
Termine JD et al. “Osteonectin, a bone-specific protein linking mineral to collagen.” Cell. 1981 Oct;26(1 Pt 1):99-105.
Skjødt H et al “Vitamin D metabolites regulate osteocalcin synthesis and proliferation of human bone cells in vitro.” J Endocrinol. 1985 Jun;105(3):391-6.
Terence M. Doherty et al “Calcification in atherosclerosis: Bone biology and chronic inflammation at the arterial crossroads” ( http://www.pnas.org/content/100/20/11201.full.pdf)
Biochemia Medica MPD 