Wstęp
Lipoproteiny są dużymi związkami chemicznymi, którym przypisuje się rolę w regulacji gospodarki cholesterolowo-lipdowej. Wyróżnia się cztery podstawowe frakcje tych molekuł:
- LDL
- HDL
- VLDL
- chylomikrony
W dostępnych podręcznikach wskazuje się głównie na powiązania między lipoproteinami oraz ryzykiem zachorowania na choroby serca oraz naczyń ( miażdżyca). Nie będę tu prowadził rozważań nad sensem tych stwierdzeń, natomiast zajmę się wskazaniem na funkcje lipoprotein w neutralizacji toksyn bakteryjnych oraz roli długotrwałych infekcji w rozwoju chorób naczyń i serca , które w “niewyjaśnionych okolicznościach” nie są z reguły uwzględniane literaturze dotyczącej patogenezy oraz leczenia tych chorób.
Lipoproteiny i toksyny bakterii
Istnieje wiele prac wskazujących na istotną rolę lipoprotein w wiązaniu oraz unieszkodliwianiu toksyn wydzielanych przez bakterie. Wykazano, że wszystkie cztery frakcje wymienione powyżej mają zdolność do tego typu działań. W badaniach in vitro oraz in vivo obserwowano tworzenie się kompleksów endotoksyna-lipoproteina. Poniżej podaję część wniosków, które uzyskano z licznych badań in vitro i in vivo:
- zdolność wiązania HDL z lipopolisacharydem (LPS) bakterii Salmonella typhimurium. Kompleks HDL-LPS jest znacznie wolniej usuwany z osocza niż agregaty LPS. Mechanizm usuwania HDL-LPS opiera się o jego wychwyt przez nadnercza, śledzionę oraz worobę, natomiast LPS jest głównie pobierany przez fagocyty tkankowe – np. komórki Kupffera w wątrobie
- rola ochronna LDL wobec komórek śródbłonka. LDL ma zdolność do wiązania różnorodnych bakteryjnych endotoksyn, które mogą przyczyniać się do inicjacji stanu zapalnego oraz uszkodzeń zdrowych tkanek
- Ludzkie LDL, VLDL, HDL oraz chylomikrony zmniejszają letalny efekt wywołany przez wstrzykiwanie endotoksyn bakteryjnych myszom. Zasugerowano istotną rolę lipoprotein w ochronie przed endotoksemią oraz różnorodnymi infekcjami
- U myszy z genetycznie uwarunkowanym niedoborem receptorów dla LDL (stężenie LDL w osoczu bardzo wysokie) zaobserwowano, że są znacznie bardziej odporne na dawki LPS, które wywołują efekt śmiertelny u myszy zdrowych. Prawie 100% śmiertelności osiągano u myszy zdrowych przy dawce LPS 0,5mg/osobnika, natomiast u myszy z defektem – 2,5 mg/osobnika
- Oczyszczone HDL, LDL , a także apolipoproteiny apo A1 oraz apo B dokonują neutralizacji endotoksyn (apo B jest silnym inhibitorem działającym na endotoksyny). Efekt ten jest także obserwowany przy obecności innych czynników występujących w osoczu
- Lipoproteiny aktywnie uczestniczą w wiązaniu i unieszkodliwianiu bakteryjnej streptolizyny S
- W trakcie infekcji wątroba jest pobudzana do syntezy większej ilości lipoprotein. Efekt ten tłumaczy się stymulacją poszczególnych szlaków enzymatycznych przez cytokiny wydzielane przez białe krwinki
- Cząstki lipoprotein po związaniu toksyny bakteryjnej ulegają modyfikacjom strukturalnym. Takie zmiany są “zauważalne” dla makrofagów, które potrafią za pomocą rozbudowanego systemu receptorów odróżnić lipoproteiny zmodyfikowane od “normalnych”. Zmodyfikowane lipoproteiny są fagocytowane znacznie intensywnej od prawidłowych.
- Zmiany strukturalne w cząsteczkach lipoprotein zwiększają szansę tworzenia przez nie agregatów. Duże rozmiary agregatów LDL mogą być przyczyną uwięzienia ich w kapilarach tętnic.
Długotrwałe infekcje a choroby serca i miażdżyca
Istnieje dużo dowodów wskazujących na ważną rolę przewlekłych infekcji oraz stanów zapalnych w patogenezie chorób serca oraz naczyń. Zagadnienia te nie są szczegółowo opisane w podręcznikach (o ile jest jakakolwiek wzmianka o nich). Warto zwrócić uwagę na informacje, które mają do przekazania autorzy publikacji poruszających ten temat:
- chroniczna infekcja bakteryjna może mieć udział w inicjacji i progresji miażdzycy oraz destabilizacji istniejącej już blaszki miażdżycowej
- istnieje związek pomiędzy przewlekłymi infekcjami bakteryjnymi przyzębia a wystąpieniem zawałów serca. Istotna jest tu rola endotoksyn wydzielanych przez bakterie gram-ujemne powodujące choroby przyzębia.
- przewlekłe infekcje bakterią Chlamydia pneumonia oraz herpeswirusami wydają się prawdopodobnymi czynnikami, które mają wpływ na rozwój miażdżycy oraz wystąpienie zawału serca
- przewlekłe infekcje spowodowane przez patogeny takie jak: Porphyromonas gingivalis, Helicobacter pylori , influenza A virus, hepatitis C virus, cytomegalovirus oraz HIV , są czynnikiem ryzyka w chorobach sercowo-naczyniowych
- w zmianach patologicznych związanych z miażdżycą zidentyfikowano bakterie powodujące paradontozę: Porphyromonas gingivalis oraz Treponema denticola. Sugeruje się, że Porphyromonas gingivalis może powodować stany zapalne śródbłonka poprzez aktywację receptorów TLR, co prowadzi do zwiększenia syntezy czynników prozapalnych
- w zmianach miażdżycowych wykryto kilkadziesiąt gatunków bakterii chorobowtwórczych. Zasugerowano, że miażdżyca nie jest powodowana przez chroniczne zakażenie jednym rodzajem patogenu.
- wydaje się, że stopień rozwoju miażdżycy jest ściśle związany z długością trwania choroby zakaźnej [Wiesel J 1906]
- ” Wzrost tkanki wewnątrz ścian naczyń krwionośnych jest rezultatem bezpośredniego podrażnienia tej tkanki przez istniejący tam proces infekcyjny [..]” – Cytat z pracy Klotza i Manninga [1911] dotyczącej zmian w naczyniach krwionośnych u dzieci zmarłych na dur brzuszny. Zaczerpnięto z książki “The cholestrol myths” autorstwa Uffe Ravnskova
Podusmowanie
Można wyciągnąć wniosek, że podwyższony poziom LDL obserwowany u osób np. z miażdżycą może być związany z chroniczną infekcją toczącą się w organizmie. Warto się zastanowić czy:
- walka z cholesterolem i nieustanne dążenie do sztucznego obniżenia poziomu LDL u tych osób jest rozsądnym postępowaniem?
- Podwyższony poziom LDL nie jest przyczyną, lecz markerem świadczącym o występowaniu stanu zapalnego np w obrębie śródbłonka tętnic?
Istnieje wiele innych publikacji, które wskazują na podobne lub takie same zjawiska. Wskazuję jedynie, że temat ten jest szeroko opisywany, a poważnym problemem jest brak jego szczegółowego przedstawienia w podręcznikach (w większości przypadków zagadnienie to nie jest w ogóle nie poruszane). Każdy kto ma do czynienia z chorobami serca lub naczyń powinien się dokładniej zaznajomić z tymi informacjami. Oczywiście, jak w każdym innym temacie, zawsze należy brać pod uwagę wiele innych czynników niż tylko przewlekła infekcja, a nie prezentować wyłącznie jednokierunkowe myślenie 🙂
Bibliografia
J.H Humphrey “THE NATURE OF ANTISTREPTOLYSIN S IN THE SERA OF MAN
AND OF OTHER SPECIES. THE LIPOPROTEIN PROPERTIES OF ANTISTREPTOLYSIN S.” THE BRITISH JOURNAL OF EXPERIMENTAL PATHOLOGY VOL. XXX OCTOBER, 1949 NO. O
H W Harris et al “Human very low density lipoproteins and chylomicrons can protect against endotoxin-induced death in mice” J Clin Invest. 1990 Sep; 86(3): 696–702
Mihai G. Netea et al “Low-Density Lipoprotein Receptor-deficient Mice Are Protected Against Lethal Endotoxemia and Severe Gram-negative Infections” J. Clin. Invest. Volume 97, Number 6, March 1996, 1366–1372
Kennet Emancipator et al “In Vitro Inactivation of Bacterial Endotoxin by Human
Lipoproteins and Apolipoproteins” INFECTION AND IMMUNITY, Feb. 1992, p. 596-601
THOMAS S. PARKER et al “Reconstituted High-Density Lipoprotein Neutralizes Gram-Negative Bacterial Lipopolysaccharides in Human Whole Blood” INFECTION AND IMMUNITY, Jan. 1995, p. 253–258
Carl Grunfeld et al “HDL and innate immunity: a tale of two apolipoproteins” Journal of Lipid Research Volume 49, 2008
Robert S. Munford et al “Biological Activity, Lipoprotein-binding Behavior, and In Vivo Dispositionof Extracted and Native Forms of Salmonella typhimurium Lipopolysaccharides” J Clin Invest Volume 70 October 1982 877-888
K.J Mattila et al “Association between dental health and acute myocardial infarction” BMJ. 1989 Mar 25; 298(6676): 779–781
Nieminen MS et al “Infection and inflammation as risk factors for myocardial infarction” Eur Heart J. 1993 Dec;14 Suppl K:12-6
Rosenfeld ME, Campbell LA “Pathogens and atherosclerosis: update on the potential contribution of multiple infectious organisms to the pathogenesis of atherosclerosis.” Thromb Haemost. 2011 Nov;106(5):858-67. doi: 10.1160/TH11-06-0392. Epub 2011 Oct 20
Zahra Armingohar et al “Bacteria and bacterial DNA in atherosclerotic plaque and aneurysmal wall biopsies from patients with and without periodontitis”
Ott SJ et al “Detection of diverse bacterial signatures in atherosclerotic lesions of patients with coronary heart disease” Circulation. 2006 Feb 21;113(7):929-37
Muhlestein JB “Bacterial infections and atherosclerosis” J Investig Med. 1998 Oct;46(8):396-402
Biochemia Medica MPD 